Семипалатная крепость была основана царским воеводой Василием Чередовым и его отрядом в 1718 году на 18 км ниже по Иртышу от современного положения города в связи с Указом Петра I о защите восточных земель и строительстве Прииртышских укреплений. Крепость была укреплена и приведена в полное вооружение уже осенью 1718 года под наблюдением полковника Ступина[12]. В настоящее время место расположения Семипалатной крепости называется «Старая Крепость» и является местом отдыха горожан.
Крепость, которая была основана как пограничная и военно-опорная база, по мере роста становилась важным торговым пунктом между Россией и Туркестаном, а в дальнейшем между Россией, Средней Азией и Западным Китаем. Для торговли в неё приезжали джунгарские калмыки, кокандцы, бухарцы, ташкентцы. Поэтому с 1728 года для контроля над торговыми операциями была учреждена таможенная служба, которая находилась в подчинении Сибирского приказа, располагавшегося в Москве под управлением Государственной Коммерц-Коллегии[12].
В 1776 году для развития Семипалатинской крепости генерал-губернатор Западной Сибири направил сюда инженера-капитана И. Г. Андреева, который перестроил крепость, соорудил мосты, сделал планы и карты военных укреплений. В 1782 году Семипалатинск стал уездным городом Колыванского наместничества, были учреждены городские дума и суд. В 1797 году Семипалатинск был причислен к Тобольской губернии. 1 октября 1854 года Семипалатинск стал областным центром вновь организованной Семипалатинской области, население которой в 1858 году составило 261 487 человек. В 1863 году в Семипалатинске функционировали одно уездное училище с женской школой при нём, 2 церковно-приходских училища, 14 казачьих и 9 частных татарских школ. Женская школа в 1864 году была преобразована в училище второго разряда. Инфраструктура в городе также постоянно развивалась: в 1873 году город был оснащён телеграфом, в 1906 году — водным сообщением благодаря открытию на Иртыше судоходства, в 1910 году — телефонной связью и первым в Казахстане водопроводом[12].
В XIX веке Семипалатинск был местом политической ссылки. В 1854—1859 годах в городе проживал сосланный русский писатель Ф. М. Достоевский, который написал в Семипалатинске ряд своих произведений, в том числе «Записки из Мертвого дома», «Дядюшкин сон», «Село Степанчиково и его обитатели». Во время ссылки он встретился с П. П. Семёновым-Тянь-Шанским, Ч. Валихановым и Г. Н. Потаниным. В городе также отбывали ссылку студент Е. П. Михаэлис, народовольцы Н. Долгополов, П. Лобановский, С. Гросс, А. Леонтьев, Н. Коншин и другие. В это же время в городе учился и жил казахский поэт Абай Кунанбаев, на которого оказало большое влияние общение с Михаэлисом, Долгополовым и Гроссом[12].
Благодаря инициативе ссыльного Михаэлиса в 1878 году в городе был образован Областной статистический комитет, первым секретарём которого был назначен сам Михаэлис, а в 1883 году по его же инициативе основан подотдел Западно-Сибирского отдела Императорского Географического общества — Семипалатинский филиал Географического общества. В числе активных деятелей этого филиала были А. Н. Белослюдов и В. Н. Белослюдов, первый из которых собирал казахский фольклор, а второй — будучи художником-этнографом, создал многочисленные рисунки[12].
На рубеже XIX и XX веков среди заведений образования в городе работали мужская и женская классические гимназии; с 23 сентября 1903 года учительская семинария, в которой, среди прочих, обучались Мухтар Ауэзов и Каныш Сатпаев. Историю Семипалатинска и его окрестностей исследовал известный историк и географ Н. А. Абрамов. В экономическом плане в конце XIX — начале XX веков в области создавалась промышленность, в основном ориентированная для первичной обработки сырья на вывоз — здесь заготовлялись шерсть и кожи для крупных российских фирм и суконных фабрик военного ведомства[12].